Profil Anwar Ibrahim berlanjut, kariernya semakin melejit sejak itu, menjadi Menteri Pemuda dan Olahraga dan Kebudayaan. Selanjutnya pada 1984 dia dipercaya menjadi Menteri Pertanian, Menteri Pendidikan (1986), Menteri Keuangan (1991), dan Wakil Perdana Menteri (1993) di bawah pemerintahan Mahathir.
Krisis ekonomi yang melanda Asia pada 1997-1998 menjadi awal timbulnya konflik Anwar dengan Mahathir. Saat itu, Anwar menjabat sebagai Menteri Keuangan. Dia menolak usulan Mahathir untuk memberikan dana talangan kepada perusahaan-perusahaan yang terdampak krisis ekonomi. Mahathir kemudian memecat Anwar pada 1998.
Setahun kemudian, Anwar dijebloskan ke penjara atas tuduhan pelecehan seksual sodomi dan korupsi. Namun, Anwar membantah tuduhan itu dan balik menuduh Mahathir ingin menyingkirkannya.
Empat tahun setelah itu, Mahathir mengundurkan diri dan pensiun dari politik. Kemudian Anwar bebas dari penjara karena bukti-bukti yang ditujukan kepadanya tidak sah.
Kemudian pada 2004, Anwar menekuni dunia pendidikan dan sempat diundang mengajar di St Anthony’s College di Oxford, School of Foreign Services di Georgetown University di Washington DC, dan School of Advanced International Studies di John Hopkins University, Maryland.