Pada 2001, ketika Intifadah Kedua meletus, Haniyeh memperkuat posisinya sebagai salah satu pemimpin politik Hamas. Dia menjadi orang nomor tiga dalam organisasi itu, setelah Syekh Yassin dan Abdul Aziz al-Rantisi.
Haniyeh dan Yassin lolos dari kematian pada 2003, dalam upaya pembunuhan oleh Israel yang gagal. Kala itu, tentara zionis melancarkan serangan udara di sebuah blok apartemen di pusat kota Gaza, tempat kedua pria itu menggelar pertemuan.
Beberapa bulan kemudian, Syekh Yassin wafat setelah diserang oleh helikopter Israel, saat pemimpin Hamas itu meninggalkan masjid seusai menunaikan Shalat Subuh.
Nama Haniyeh semakin bersinar pada 2006, ketika dia memimpin Hamas memenangkan pemilu legislatif dan mengalahkan organisasi politik Fatah—yang telah berkuasa selama lebih dari satu dekade di Palestina.
Dia sempat menjabat perdana menteri Otoritas Palestina untuk waktu yang singkat. Penolakan komunitas internasional untuk bekerja dengan Hamas, kebuntuan serta kekerasan antara Hamas dan Fatah pada akhirnya menyebabkan pembubaran pemerintah persatuan Palestina pada 2007. Sebagai buntut dari perpecahan itu, Hamas muncul sebagai penguasa tunggal Jalur Gaza.