Pada 18 Agustus 1945, Soebardjo dilantik menjadi Menteri Luar Negeri RI pertama untuk mengisi Kabinet Presidensial yang dipimpin oleh Soekarno sebagai presiden dan Mohammad Hatta selaku wakil presiden.
Namun jabatan sebagai Menteri Luar Negeri RI hanya berlangsung hingga 14 November 1945. Tugasnya kemudian dilanjutkan oleh Soetan Sjahrir, yang merupakan Perdana Menteri pertama RI.
Soebardjo kembali menjabat menjadi Menteri Luar Negeri RI pada periode 1951–1952. Kemudian antara tahun 1957–1961, Soebardjo menjadi Duta Besar Republik Indonesia di Swiss.