Setelah lulus, Sri Mulyani dikenal sebagai pengamat ekonomi andal Indonesia. Dia juga pernah menjabat Kepala Lembaga Ekonomi dan Masyarakat Universitas Indonesia (LPEMFEUI) di tahun 1998.
Sri Mulyani ditunjuk menjadi Menteri Keuangan pada 2005 oleh Presiden SBY. Kebijakan pertamanya sebagai menteri, yaitu memecat pegawai korup di lingkungannya dan berhasil mengatasi korupsi dalam sistem pajak dan keuangan Indonesia.
Pada 2006 atau setahun setelah menjabat sebagai Menkeu, dia mendapat penghargaan Euromoney Finance Minister of the Year oleh majalah Euromoney. Saat menjabat sebagai Menkeu di Kabinet Indonesia Bersatu, dia juga dinobatkan sebagai menteri terbaik Asia 2006 oleh Emerging Markets.
Selain itu, dia juga terpilih sebagai perempuan paling berpengaruh ke-2 di Indonesia versi majalah Globe Asia pada Oktober 2007 dan perempuan paling berpengaruh ke-23 di dunia versi majalah Forbes pada 2008.
Di tahun 2008, dia merangkap jabatan sebagai Menteri Koordinator Bidang Perekonomian setelah Menko Perekonomian Boediono dilantik sebagai Gubernur Bank Indonesia. Tak sampai di situ, Sri Mulyani juga sempat dipercaya sebagai Direktur Pelaksana Bank Dunia pada 1 Juni 2010, ia pun terpaksa mengundurkan diri dari jabatannya sebagai Menkeu.