Kemudian pada 21 Oktober 2004, Sri Mulyani menjadi menteri di Kabinet Indonesia Bersatu I di bawah kepemimpinan Presiden Susilo Bambang Yudhoyono (SBY). Dia dipercaya menjadi Menteri Negara Perencanaan Pembangunan Nasional(PPN)/Kepala Badan Perencanaan Pembangunan Nasional (Bappenas).
Saat perombakan kabinet, dia dipilih menjadi menkeu pada 2005. Selama menjadi menteri keuangan, dia banyak menorehkan prestasi, di antaranya menstabilkan ekonomi makro, mempertahankan kebijakan fiskal yang prudent, menurunkan biaya pinjaman dan mengelola utang serta memberi kepercayaan pada investor.
Reformasi Kementerian Keuangan dinahkodainya dengan baik sehingga banyak terjadi perubahan fundamental di institusi tersebut. Dia pun dinobatkan sebagai Menteri Keuangan Terbaik Asia pada 2006 oleh Emerging Markets Forum di sela Sidang Tahunan Bank Dunia dan IMF di Singapura. Sri Mulyani juga dinobatkan sebagai Menteri Keuangan Terbaik oleh majalah Euromoney pada tahun yang sama.
Dia juga terpilih sebagai perempuan paling berpengaruh ke-2 di Indonesia versi majalah Globe Asia pada Oktober 2007 dan perempuan paling berpengaruh ke-23 di dunia versi Forbes pada 2008.
Pada 2008, dia merangkap jabatan sebagai Plt Menteri Koordinator Bidang Perekonomian, setelah Boediono terpilih menjadi Gubernur Bank Indonesia. Pada 2010, dia ditunjuk sebagai Direktur Pelaksana Bank Dunia, sehingga harus meninggalkan jabatannya sebagai menkeu.