Pada 20 Januari 1989 dia dilantik sebagai Presiden AS ke-41 setelah mengalahkan kandidat Partai Demokrat Michael Dukakis.
Saat itu Bush mengatakan, "Angin baru bertiup dan dunia yang disegarkan oleh kebebasan tampaknya terlahir kembali. Era totaliter sedang berlalu."
Kenyataannya, dunia berubah secara dramatis ditandari dengan berakhirnya Perang Dingin, pecahnya Uni Soviet serta runtuhnya Tembok Berlin.
Namun Bush menghadapi tantangan internasional baru. Pada 1989, dia mengirim pasukan Amerika ke Panama untuk menggulingkan pemimpin Manuel Noriega. Noriega dibawa ke AS untuk diadili dalam kasus obat bius.
Pada 1990, dia mengumpulkan koalisi 30 negara untuk menentang invasi Irak ke Kuwait. Lalu pada awal 1991, Bush meluncurkan Operasi Badai Gurun, pertempuran darat selama 100 jam dengan tentara Irak.