Pada pilkada 2012, Irwandi memutuskan untuk maju lagi. Namun kali ini dia yang berpasangan dengan Muhyan Yunan dari jalur perseorangan gagal untuk kembali memimpin Aceh. Dua tokoh yang diusung GAM yakni Zaini Abdullah dan Muzzakir Manaf berhasil memenangi pilkada.
Pada Pilkada Aceh 2017, Irwandi kembali maju sebagai calon gubernur. Kali ini dia menggandeng anggota DPR Nova Iriansyah sebagai cawagub. Keduanya diusung Partai Partai Demokrat, Partai Nasional Aceh (PNA) dan sejumlah partai politik lainnya.
Pasangan Irwandi-Nova resmi dideklarasikan di Kantor DPP Partai Demokrat, Jakarta, Jumat 5 Agustus 2016. Deklarasi dipimpin oleh Sekjen Partai Demokrat Hinca Panjaitan.
Irwandi-Nova sukses meraih kemenangan dengan meraup 898.710 suara dari 2,4 juta suara sah. Pasangan nomor urut 6 ini dilantik oleh Mendagri Tjahjo Kumolo pada 5 Juli 2017 dan akan menjabat untuk periode 2017-2022.
Pemeriksaan KPK
Sebelum tertangkap KPK dalam operasi senyap, Selasa (3/7/2018), Irwandi pernah diperiksa KPK sebagai saksi untuk tersangka Ruslan Abdul Gani yang sudah ditahan lembaga antirasuah itu sejak 16 Maret 2016.