Agus Salim akhirnya bekerja untuk pemerintah Belanda sebagai penerjemah dan ditempatkan di Jeddah. Sepulang dari Jeddah, Agus Salim mendirikan sekolah HIS (Hollandsche Inlandsche School).
Dia kemudian melanjutkan perjuangan lewat jalur politik di Sarekat Islam, Jong Islamieten Bond, dan Gerakan Penjadar.
Agus Salim ikut merancang UUD 1945 bersama 18 orang lainnya yang dipimpin Sukarno. Namun, Agus Salim terkenal karena karier dipolimatiknya.
Dia tercatat pernah menjadi Duta Besar Republik Indonesia pertama dan Menteri Luar Negeri dalam Kabinet Amir Sjarifuddin dan Hatta (1947-1949).
Dia merupakan tokoh penting memperkenalkan Indonesia ke dunia internasional.