Tidak disangka, Nainggolan sudah menjadi pemain andalan di musim keduanya di klub berjuluk Rossoblu tersebut. Di musim debutnya, tercatat ia main sebanyak 45 laga di semua kompetisi dan mencetak 2 gol serta 2 assist di semua ajang, termasuk Serie A Italia.
Empat musim berselang, AS Roma meminjam Nainggolan pada pertengahan musim 2013/2014. Il Giallorossi harus menebus biaya peminjaman jebolan akademi Germinal Beerschot itu di angka 3 juta euro atau sekitar Rp52,14 miliar dan mempermanenkannya di musim selanjutnya dengan mahar 15 juta euro atau Rp300 miliar.
Prestasi terbaik Nainggolan di AS Roma, yakni pada musim 2017/2018 . Di musim itu, ia sukses antarkan klub Ibu Kota Italia itu melangkah ke babak semifinal Liga Champions usai mengalahkan Barcelona di perempat final dengan agregat 4-3.
Namun, perjalanan Nainggolan dan AS Roma di Liga Champions 2017/2018 harus terhenti di babak semifinal. Sebab, skuad asuhan Eusebio Di Francesco harus kalah dari wakil Inggris, Liverpool dengan agregat 7-6.
Setelah itu, Nainggolan memutuskan untuk menerima pinangan dari Inter Milan yang datang pada awal musim 2018/2019. Il Nerazzurri memboyong eks pemain Inter Milan itu di angka 38 juta euro atau Rp660 miliar.