Usai invasi AS pada 2001, dia kembali ke Afghanistan untuk pertama kali atau setelah lebih dari 25 tahun. Setelah itu dia menjabat menteri keuangan selama 2 tahun di bawah kepemimpinan Presiden Hamid Karzai.
Kariernya di masa awal moncer bukan karena dukungan dari dalam tapi dari luar negeri, menjadi orang kepercayaan lembaga-lembaga donor internasional. Di samping itu dia terus menulis opini di surat kabar serta berbicara di konferensi. Bahkan, puncaknya dia disebut-sebut sebagai calon Sekretaris Jenderal PBB.
Setelah itu dia sempat mencalonkan diri sebagai presiden pada 2009, namun gagal menang. Ghani lalu bergabung dengan beberapa politisi kenamaan Afghanistan, termasuk panglima perang Abdul Rashid Dostum, dan memenangkan jabatan presiden 5 tahun kemudian.
Ada beberapa pernyataannya yang menjadi blunder semasa menjabat presiden. Salah satunya dia mengatakan pasukan keamanan Afghanistan akan mengalahkan Taliban sehingga pasukan koalisi yang dipimpin AS bisa meninggalkan negaranya pada 2021.
Analisis bahwa pasukan koalisi keluar tahun ini memang tepat, tapi alasannya bukan karena Taliban berhasil dikalahkan, justru sebaliknya.