Dari situ, karier pria bernama lengkap Tan Sri Dato Haji Mahiaddin bin Md Yasin itu terus menanjak hingga menjadi wakil presiden UMNO pada September 1993. Pada 1992 hingga 1995, Muyhiddin diangkat menjadi menteri besar Johor (setara gubernur di Indonesia).
Pada 2004-2008, dia dipercaya menjabat menteri pertanian dan perindustrian berbasis agro. Sukses di bidang perindustrian, petualangan politik ayah empat anak itu dilanjutkan dengan menjadi menteri perdagangan antarbangsa dan industri.
Puncak karier pemerintahan terakhir, Muhyiddin diangkat menjadi wakil perdana menteri Malaysia di bawah Najib Razak pada 10 April 2009 sampai 29 Juli 2015. Di periode yang sama dia merangkap jabatan sebagai menteri pendidikan.
Pada 2016, jabatannya sebagai wakil presiden UMNO dilucuti terkait tuduhan keterlibatannya dalam skandal megakorupsi 1MDB. Pada tahun itu pula, Muhyiddin berpaling dari UMNO dan bersama Mahathir mendirikan PPBM. Dia pun dilantik sebagai presiden PPBM.
Pada Juli 2017, dia dilantik sebagai wakil presiden di koalisi Pakatan Harapan.
Saat kisruh politik melanda Malaysia pada Februari 2020, nama Muhyiddin muncul sebagai salah satu kandidat Perdana Menteri, bersama dengan Mahathir dan Anwar Ibrahim. Namun Raja lebih memilih Muhyiddin daripada yang lainnya. Dia pun dilantik pada 1 Maret 2020.